La storia di Cassinelle, ricca di eventi e fatti curiosi, è testimonianza di come questo borgo fosse già molto attivo nei secoli passati. Le prime notizie si hanno intorno al XII secolo, quando Enrico VI, nel 1187, confermò al Monastero di Santa Maria di Tiglieto i beni che questa celebre abbazia possedeva in Cassinelle; allora il paese dipendeva politicamente dai sottorami alleramici dei marchesi di Uxecio e dai marchesi di Bosco. Nel 1218 passò ai Genovesi che nel 1224 lo davano in feudo ad Ottone marchese del Bosco. Più tardi un Enrico, discendente di Ottone, lo cedette per metà alla figlia Umerriera sposa al consaguigno di Ponzone, ma i Genovesi, debellati i detti marchesi, lo diedero nel 1277 ai Malaspina di Cremolino. I Malaspina continuarono, però, a riconoscere l'alto dominio della Repubblica, che spesse volte rinnovava ed impediva le usurpazioni che i membri più prepotenti e più scaltri della famiglia pretendevano di esercitare a danno di fratelli e nipoti.  I ruderi dell'antico castello e delle mura di questo borgo, rasi al suolo verso il 1830, sono indizi che il luogo fu nel medioevo validamente fortificato. Nei secoli passati Cassinelle aveva confini molto più estesi rispetto a quelli attuali, comprendendo tutta l'Alta Valle Orba, fino ad Olbicella, passata al Comune di Molare nel 1922. La sua frazione, Bandita, è un vero e proprio paese situato a mezza costa lungo la direttrice che conduce a Toleto di Ponzone.

Sono notevoli le sentenze che i feudatari pronunciarono nel castello di Cremolino per le eterne questioni di pascolo fra gli uomini di Cassinelle e Morbello, esse portano le date del 1284, 1316,1342 e sono registrate dal Moriondo nei Monunenta Acquensia. Tommaso Malaspina tentò nel 1417 di sottrarsi alla signoria di Genova, prendendo parte ai moti contro il Doge Tommaso Fregoso; ma fu arrestato e Cassinelle venne occupata dalle truppe comandate dal fratello Gian Battista e non fu rilasciato fino a quando, nel 1419, pel trattato tra la Repubblica e Filippo Maria Visconti, il luogo venne restituito al marchese del Monferrato Gian Giacomo. Come quasi tutti i paesi del Monferrato, Cassinelle venne occupato nel 1431 dalle armi di Francesco Sforza, e poi restituito alla pace del 1435, finché passò al Duca di Mantova nel 1535 per la nota sentenza di Carlo V che dichiarò quel Principe erede della stirpe Paleologa. Nel 1699 il Duca di Mantova, trovandosi in gravi strettezze, sottopose i suoi sudditi ad un'imposta straordinaria. I Consiglieri di Cassinelle, non avendo più altro mezzo di raccogliere denaro, dovettero porre tasse anche sugli ecclesiastici, atto di grande coraggio per quei tempi. Agli inizi del XIII secolo la zona di Cassinelle era sotto il controllo del Marchesato di Bosco, per passare poi sotto l'influenza dei Malaspina. Alla fine del XIV secolo, nel 1390, la famiglia Malaspina ricevette dal doge di Genova il territorio di Molare, Cremolino, Cassinelle e Trisobbio, decisione poi confermata dai francesi di Carlo VI dopo che questi presero il controllo della Repubblica di Genova nel 1396. Nel 1417 i genovesi, ai tempi sotto il governo di Tomaso Fregoso, rimossero i marchesi di Malaspina dal controllo di Molare, Cassinelle ed altri territori della zona. Successivamente la zona di Cassinelle passò sotto il controllo del Marchesato del Monferrato e, dagli inizi del XVII secolo, con il restante territorio del Monferrato, sotto il controllo di Vittorio Amedeo II di Savoia, rimanendo quindi parte del futuro Stato italiano. Alla metà del secolo, nell'ambito della guerra di successione austriaca, Cassinelle fu il luogo scelto dalle truppe Franco-Spagnuole come base operativa per le operazioni contro i soldati austriaci di stanza a Rossiglione.

SAN DEFENDENTE

Su questo Santo, e sull'arrivo delle sue spoglie a Cassinelle, esiste una leggenda.

Il suo corpo fu donato al paese dal Capitano Giuseppe Maria Scaiola - devoto del Santo e nativo di Cassinelle - il quale diede incarico all'abate Don Emanuele Tornielli di Molare di consegnarlo alla comunità cassinellese e ad un certo Antonio Lanza, anch'egli nativo del luogo, di trasportarlo. Giunto il corpo a Voltri, però, il Lanza non poté assolvere al compito assegnatogli e furono dei portuali ad accollarsi l'incarico. Questi ultimi, però, non pratici del tragitto, si persero e giunsero a Molare. Qui gli abitanti li indirizzarono verso la loro chiesa ma - ed è qui il prodigio - l'urna si appesantì a tal punto da non poterla più muovere. Spaventati da quanto accadeva gli stessi che volevano trattenere il corpo del Santo indicarono la strada per Cassinelle, dove il corpo giunse senza altre difficoltà.