Spigno è terra del Monferrato, ma ha costituito sempre un feudo separato, indipendente dal Ducato di Mantova e Monferrato, di proprietà dell'Imperatore di Germania, poi della Casa Reale di Spagna. Era uno dei feudi imperiali delle Langhe: passò poi alla Casa Savoia, e nel 1724 fu parte del Piemonte.

Con la formazione del Regno d'ltalia, 1861, si contò un altro comune che fu denominato "Spigno" in terra di lavoro, presso Napoli, detto “Spigno Saturnia”. Il nostro fu, dopo molte discussioni, denominato Spigno Monferrato).

Nel Secolo decimo (anno 967) la Signoria del luogo fu concessa dall'Imperatore Ottone Secondo ai discendenti di Aleramo del Carretto.

Nel 991 Anselmo, figlio di Aleramo, con un atto del 4 marzo stipulato nel castello di Visone, fonda l'abbazia di S. Quintino tenuta dai monaci Benedettini, che passò poi alla mensa vescovile di Savona, come anche Spigno, sebbene ora faccia parte della Diocesi di Acqui.

La concessione da parte degli Imperatori fu confermata fino al 1335, allorché sorsero le contese tra i vari stati di Europa compreso il Monferrato e che terminarono solo con il trattato di pace di Utrecht 1419 (o 1429).

L'Imperatore Carlo IV nel 1427, richiamati i suoi diritti di alto dominio del Monferrato, creò suo vicario il Duca di Milano e costrinse i feudatari di Spigno a ricevere dal medesimo l'investitura.

Nel 1467 Amedeo Duca di Savona prese al Marchese di Monferrato le terre di Spigno e Cremolino, che restituì per interposizione di Galeazzo Maria Sforza Duca di Milano. Nel 1469 Guglielmo VIII,  Marchese di Monferrato, concesse all'Abbazia di San Quintino di Spigno il privilegio di immunità per gli uomini dei suoi feudi (Piana, Cagna, Giusvalla e Lodisio). Nel 1579, per la morte del feudatario Tommaso del Carretto senza prole, venne dal Duca di Milano investito deL Feudo di Spigno Filippo Il re di Spagna che, a sua volta, ne investì Luigi degli Asinari, figlio di una del Carretto. A Luigi successe il figlio Marco Antonio, che ne prese l'investitura dalla Camera Ducale di Milano nel 1612 ed un'altra nel 1615 da Filippo III Re di Spagna che eresse il Feudo di Spigno in Marchesato. Nel 1687 Lelio Invrea Asinario del Carretto, erede senza prole, concesse il Marchesato al fratello Ippolito riservandosene il frutto a vita. Dal 1789 al 1814 Spigno, come tutto il Piemonte, restò sotto l'amministrazione francese. Nel 1918 vi morì il generale conte Paolo Spingardi (molto legato al paese), Comandante Generale dell’Arma dei Carabinieri, ministro della Guerra durante la guerra di Libia e negli anni precedenti il primo conflitto mondiale.

Nella prima metà del 1600 tutta l'Italia nord-occidentale fu colpita dalla peste, quella raccontata da Alessandro Manzoni nei Promessi Sposi: le popolazioni, che non potevano fare nulla per debellare il morbo, erano terrorizzate e chiedevano alle autorità ecclesiastiche e civili di trovare i responsabili del contagio e punirli.

In questo clima di paura a farne le spese furono alcune donne,  ritenute dotate di misteriose capacità in grado di guarire malattie come “ il fuoco di Sant'Antonio”, i vermi ecc.. e per questo erano temute.

Anche a Spigno si svolse la “ caccia alle streghe” e il conseguente processo. Prese avvio il 9 Luglio del 1631 in seguito a una denuncia all'arciprete della Parrocchia di Sant'Antonio. 

Vennero arrestate due donne, una incarcerata nella stalla del castello, l'altra in una stanza del vecchio ospedale; le due donne, interrogate e torturate fecero i nomi di altre persone, cosicché complessivamente vennero arrestate e successivamente giustiziate per stregoneria 14 persone.

Il processo alle streghe di Spigno ha particolare importanza perché, per la prima volta, la Curia vescovile dubita della verità delle accuse e delle confessioni estorte, tanto da sottoporre la decisione sulle sorti delle donne alla Sacra Congregazione di Roma. Purtroppo la risposta arrivò troppo tardi, e le donne furono nel frattempo tutte condannate e giustiziate.